Почему рак не редко возвращается снова?

Все, кто сталкивался с онкологическими заболеваниями, знают: бывает, что лечение, кажется, побеждает опухоль, ее следов в теле не остается, но через какое-то время рак появляется вновь. Исследователи, работающие в этой сфере, давно заметили, что химиотерапия может быть очень эффективна против раковых клеток в лаборатории, но когда тот же препарат получают реальные пациенты, он дает плохие результаты. Почему это происходит? К сожалению, у опухолей есть неожиданные союзники внутри организма, пишет научный журналист Боб Холмс в Knowable Magazine, – здоровые клетки.

Ученые пришли к пониманию, что микросреда, окружающая злокачественное образование, играет ключевую роль в этом «предательстве», мешая лекарствам нанести по-настоящему сокрушительный удар. Неканцерогенные клетки, расположенные внутри и рядом с опухолью, могут физически блокировать проход препаратов химиотерапии, посылать сигналы, помогающие раку выжить, или мешать иммунной системе построить эффективную атаку на болезнь. Изучая сложную экологию среды вокруг опухоли, ученые надеются разработать более совершенную химиотерапию – эффективную, но менее токсичную. «Это – передовая в войне с раком», – говорит исследователь рака из Массачусетского технологического института (MIT) Майкл Хеманн.

Непослушные сосуды

Отчасти секрет ⁠выживания опухоли кроется в системе снабжения. Десятилетиями ученые пытались ответить ⁠на вопрос: можно ⁠ли заморить злокачественное образование «голодом», если перекрыть ему ⁠доступ питательных элементов и кислорода, поступающих с кровью? В начале 2000-х появился ⁠препарат ⁠Авастин (бевацизумаб), который блокирует молекулярный сигнал, запускающий рост кровеносных сосудов (ангиогенез). Загадочным образом оказалось, что Авастин никак не улучшал выживаемость пациентов, если те одновременно не получали химиотерапию. Возможно ли, что препарат усиливал эффект химии?

Это звучало странно: как может состав, мешающий подаче крови, помогать в доставке химиотерапии? Химический инженер Ракеш Джейн из Гарвардской медицинской школы начал искать ответ и выяснил то, что перевернуло традиционные представления об этом с ног на голову.

Он обнаружил, что сосуды, доставляющие к опухолям питание, кислород и химиотерапию, не похожи на нормальные. Обычные сосуды прямые и имеют простые разветвления. Но те, что подходят к опухоли и располагаются внутри нее, оказались неравномерно разбросанными, запутанными, неправильной формы. В результате к некоторым частям образования поступает меньше крови, а значит – меньше лекарств. А из-за того, что эти области недополучают кислород, работа иммунной системы там затрудняется, и рак может метастазировать в новые места.

Как установил Джейн, умеренные дозы Авастина и других ингибиторов ангиогенеза не в состоянии полностью воспрепятствовать формированию кровеносных сосудов вокруг опухоли, но зато меняют их, делая более похожими на нормальные. Именно это и позволяет осуществить доставку химиопрепаратов и помешать раку развиваться. В исследованиях пациентов с глиобластомой (вид опухоли мозга) ученые убедились – к своему удивлению, – что в случаях, когда опухоли получали хорошее снабжение кровью, люди жили дольше. Другими словами, ингибиторы ангиогенеза действовали в точности наоборот, чем предполагалось при их разработке.

Есть и другой механизм, препятствующий доставке препаратов химиотерапии к опухоли. Некоторые новообразования – например, при раке поджелудочной железы – притягивают к себе клетки соединительной ткани организма, фибробласты, в итоге формируя что-то вроде рубца. Протискиваясь в микросреду вокруг опухоли, фибробласты увеличивают давление в этой области, из-за чего некоторые кровеносные сосуды лопаются, опять же не позволяя лекарствам достичь цели. Возможно, эту проблему удастся решить благодаря использованию препаратов для снижения кровяного давления – первые эксперименты показывают обнадеживающие результаты. «Прелесть в том, что это безопасно и дешево, – говорит Джейн. – Лозартан (средство от гипертензии. – Republic) стоит 14 центов в день. Какие лекарства от рака могут похвастаться такой ценой?»

Клетки-перебежчицы

Но среда вокруг опухоли дает ей не только физическую защиту. Когда химиотерапия начинает отравлять раковые клетки, нормальные ткани вокруг реагируют так, будто их повредили, – запускают процесс воспаления и активируют химические сигналы, способствующие выживанию клеток. Это полезно, если речь идет о ранении, но имеет катастрофические последствия для онкологического пациента. «Злокачественные клетки считывают эти сигналы и используют их для собственного выживания в условиях химиотерапии», – комментирует Хеманн.

Вместе с коллегами он попытался отключить случайные гены в культурах клеток лейкемии, чтобы понять, какие из химических сигналов больше всего влияют на выживаемость рака. Ученые вводили злокачественные клетки без тех или иных генов мышам, а потом проводили им химиотерапию и смотрели, в каких случаях она лучше подействует.

Одним из ключевых оказался ген, кодирующий молекулу интерлейкин 6, которая обычно участвует в воспалительном процессе и заживлении ран. Другой набор генов, способствующих выживанию опухолевых клеток, необходим для производства интегринов – белков, которые сигнализируют о том, что клетка находится на своем месте и должна остаться в живых. Злокачественные клетки, объясняет Хеманн с коллегами в своей публикации, могут маскироваться под здоровых соседей и использовать эти сигналы в собственных интересах.

Что интересно, такие сигналы для выживания чаще всего существуют только в определенных микросредах, благодаря чему у раковых клеток появляется что-то вроде убежищ, где они могут пережить химиотерапию. Для лейкемии таким укрытием оказался костный мозг, для других видов рака это может быть костная ткань, печень или мозг – именно там впоследствии врачи обнаруживают метастатические опухоли. Ученые все еще разбираются в том, как работают такие спасательные сигналы, но если они найдут способ внедрить химиопрепараты в эти «убежища», это сделает терапию эффективнее, а вероятность образования метастазов снизится.

Некоторые из важнейших химических сигналов поступают от клеток иммунной системы. Обычно такие клетки, как Т-киллеры (вид Т-лимфоцитов) и макрофаги, выполняют защитную функцию, выслеживая и уничтожая пришлые патогены и опухолевые клетки. Но иногда из-за действия химиотерапии эти воины превращаются в предателей и начинают поддерживать рак.

Так, у мышей с опухолью молочных желез повреждение клеток химиотерапией привело к тому, что макрофаги собрались вокруг опухоли и активировали ферменты под названием катепсины, способные разрушать белок. Это – один из сигналов, который обычно направлен на спасение клетки, и в данном случае, по оценке исследователей, он снизил смертоносность химиотерапии примерно вдвое. Когда ученые ввели животным препарат, блокирующий катепсины, эффективность химии восстановилась. Сейчас команда исследователей пытается установить, действуют ли те же механизмы в человеческом организме, изучая пациентов с раком молочных желез и мозга.

Параллельно идет работа с другими видами рака. Хирург-онколог медицинского центра Рочестерского университета (частный вуз в Нью-Йорке) Дэвид Лайнхен получил многообещающие результаты с одним из наиболее смертельных типов рака – поджелудочной железы. Блокируя молекулу CCR2, участвующую в привлечении макрофагов к опухоли, ученым удалось добиться куда большего эффекта от химиотерапии. Сейчас команда Лайнхена готовится к новым клиническим испытаниям.

Прямо сейчас никто не знает, есть ли для всех видов опухолей какой-то общий способ выживания или борьба с каждым будет требовать своей стратегии. Возможно даже, что терапию придется подстраивать под каждого отдельного пациента и его генетические особенности. Но несмотря на это, исследователи надеются, что понимание того, как рак прячется от лекарства, однажды принесет большие плоды.

В современной практике врачи устанавливают дозу химиотерапии на максимальный уровень, который может перенести пациент, в надежде убить все раковые клетки. Но если ученым удастся лишить опухоли той защиты, которую они получают от здоровых клеток организма, дозу терапии, вероятно, можно будет изрядно снизить без потерь в эффективности. Учитывая то, что приходится переживать онкологическим пациентам во время лечения, о таком можно только мечтать.

Перевод: Ира Соломонова

Ссылка на оригинал: https://republic.ru